氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷的合成及其张力释放开环反应

 近日，薛东教授、董建洋副教授团队成功开发了一种实用、高效的方法，合成了3-氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷，并以此为基础建立了一系列自由基开环转化，用于构建桥头二取代的3-氧/氮杂双环[3.1.1]庚烷，实现了其多样性衍生转化。这类骨架被设计为间位取代苯环的饱和生物电子等排体，为优化药物分子提供了全新工具箱。相关研究成果发表于Nat. Commun., 2026, 10.1038/s41467-026-76235-7.  

 将平面芳香环替换为三维笼状骨架是“逃离平面”理念的核心策略，在药物化学中持续受到关注，可改善代谢稳定性和水溶性。其中，桥头二取代的双环[1.1.1]戊烷（BCPs）和双环[3.1.1]庚烷（BCHeps）分别是对位和间位取代苯的生物电子等排体。这些骨架通常通过其相应螺桨烷（[1.1.1]螺桨烷和[3.1.1]螺桨烷）的开环反应制备。Mykhailiuk等人证明，将杂原子（尤其是氧和氮）引入三维框架可增强水溶性、改善代谢稳定性并降低亲脂性，这一效应在BCHep体系中尤为显著。因此，直接构建桥头二取代氧/氮杂-BCHeps的实用、模块化方法亟待开发。

 目前主要合成路线是双环[1.1.0]丁烷与1,3-偶极子的分子间环加成反应；Mykhailiuk和Ryabchuk还报道了环丁烷系连酯/腈的路易斯酸促进环化。然而，螺桨烷开环方法相对而言仍较少用于氧/氮杂-BCHeps的合成。团队认识到3-氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷是3-氧杂/氮杂-BCHeps的高吸引力前体，其开环可一步直接获取桥头二取代产物。因此团队借鉴Gassman策略，从1,5-二碘-3-杂BCHep出发，直接构建3-氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷，再通过开环反应快速获得多样化的桥头二取代产物。

 团队系统考察了3-氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷与各种烷基卤化物及杂芳基碘化物的可见光诱导自由基开环反应。 此外团队将3-氧杂BCHep作为间位芳烃生物电子等排体引入了抗癫痫药物URB597和抗癌药物sonidegib中。该项工作从1,5-二碘-3-杂BCHep出发，用Gassman策略成功构建了含杂原子的3-氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷，并系统展示了其在自由基转化中的广泛适用性，为间位取代苯环的饱和生物电子等排体提供了一条高效、可模块化的合成路径。该路径还可以对代表性3-氧杂BCHep骨架进行结构多样化，合成药物相关的多功能化砌块。

 博士研究生江琴为第一作者，我室薛东教授、董建洋副教授为共同通讯作者，我室为第一署名单位。上述研究工作得到了国家自然科学基金、陕西省重点研发计划、中央高校基本科研业务费、咸阳市重大科技成果转化项目的资助。

       论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-76235-7

供稿人：董建洋

一审：赵   奎

二审：杨   鹏

三审：刘成辉